-
- Katılım
- Nisan 7, 2020
-
- Mesajlar
- 15,382
-
- Tepkime puanı
- 4,452
-
- Puanları
- 354
Aşıların onları bekleyen insan kalabalıklarına ulaşmasından önce yapılan son denemelerden söz ediyoruz. Şimdilik ara sonuçlarıyla bildiğimiz Faz 3 çalışmaları.
Covid-19 salgınına karşı en etkili silahlardan birisi olan aşılar tüm yönleriyle gündemimize girmiş durumda. Üreten şirketler, şirketlerin bağlı olduğu ülkeler, üretim yöntemleri neredeyse ezberlendi. İşin bir boyutu da aşıların etkinliği ve güvenilirliği. Bu konuda sıkça gündeme gelen, mülakatlarda sürekli anılan Faz 3 çalışmalarının ne olduğuna dair bir bilgilendirme hazırladık.
Bilimsel bilginin üretimi
Tıbbi bir ürün -bu aşı, ilaç, görüntüleme veya uygulama yöntemi olabilir- bilimsel olarak faz çalışmalarında keşfedilmez. Bilimsel bilginin üretim dinamikleri tıp alanında da geçerli olup, sorunun ortaya konulması, nedenin belirlenmesi, tezin oluşturulması ve bunun deneysel olarak sınanması aşamalarıyla gerçekleşir.
Faz çalışmalarında yapılan ise deneysel olarak etkinliği gösterilmiş ürünün canlı popülasyonlarında etkili dozunu belirlemek, klinik olarak etkinliğini test etmek ve olası yan etkilerini kayıt altına almaktır. Gönüllü katılımcılar üzerinde uygulanır. Faz çalışmaları ilerledikçe uygulanan kişi sayısı artar, izlemin süresi uzar. Ürünün uygulama alanına, beklenen etki ve yan etkilerine göre uygulanacak protokol değişir. Protokolde izlenecek kişi sayısı, izlem süresi belirlenir, takip edilecek parametreler kararlaştırılır.
‘Çift kör’
Ürünlerin, plasebo (ilaç olmayan) grupla kıyaslanarak kendi etkinlikleri gözlenebilir veya değişik ürünler birbirleri ile kıyaslanabilirler. Özellikle Faz 3 çalışmalar çok özel durumlar dışında, yanlılık, eğilim gibi faktörleri ortadan kaldırmak için “çift kör” yapılır. Ürünün üretici merkezi de uygulayan araştırmacıları da hangi denekte ne kullanıldığını çalışma tamamlanana kadar bilmez.
Protokoller ve olağanüstü koşullar
Tüm dünyayı etkisi altına almış, milyonlarca kişinin ölümüne yol açan ve can almaya devam eden bir salgın olağanüstü koşullar arasında sayılır. Protokollerin çerçevesi, geliştirilecek uygulamalardan beklentiler de değişebilir. Normal şartlar altında daha uzun sürmesi beklenen Faz 3 protokollerinin tamamlanma süresi kısaltılmış, aşıdan beklenen etkinlik oranı daha düşük (%50) kabul edilmiştir.
Gündemde olan ve yaygın kullanıma sokulan aşıların Faz 1 ve faz 2 çalışmaları tamamlanmış, bilimsel dergilerde makale olarak yayınlanmıştır.
Faz 3 Çalışmalarında Neler Yapılıyor?
Aşı araştırmalarında Faz 3 çalışmaları binlerce gönüllünün katılımıyla yürütülüyor ve aşının etkinliği ile yan etkileri çok sayıda insan üzerinde ölçülüyor. Aşı ve plasebo kollarının dahil edildiği bu klinik çalışmalarda, aşılanan ve aşılanmayan bireylerde ortaya çıkan hastalık, yan etki ve bağışıklık yanıtı oranlarının karşılaştırılmasıyla sonuca varılıyor.
Bir aşı araştırmasının Faz 3 aşamasında hangi parametrelerin ölçüleceği ve öncelikleri, kaç kişinin çalışmaya dahil edileceği, katılımcıların ne kadar süreyle takip edileceği, araştırmanın ilk sonuçlarının açıklanması için yeterli koşullar çalışma protokolleriyle belirleniyor ve klinik çalışma başlamadan önce uluslararası veri tabanlarına yükleniyor.
Klinik Çalışmalarda Önem Sırası Değişebilir
Tüm klinik çalışmalarda hedeflenen sonuçlar önem sırasına göre birincil ve ikincil olarak sınıflandırılıyor. Aşı çalışmaları söz konusu olduğunda klinik çalışmanın protokolünde aşının etkisini değerlendirmek için gerekli en önemli sonuç birincil ölçüt, diğer sonuçlar ise ikincil ölçütler olarak belirleniyor. COVID-19 aşıları için yürüyen tüm çalışmalarda ilk hedef aşılamanın ve plasebo uygulamasının ardından iki grupta ortaya çıkan COVID-19 vakalarının oranını tespit etmek ve yan etkileri belirlemek. Salgınla mücadelede gözetilen bu ilk kriter dışındakiler açısından ise aşıların çalışma protokolleri arasında farklılıklar bulunuyor.
Mevcut aşıların protokollerine bakıldığında ulaşılması hedeflenen ikincil sonuçlar; aşının koruyuculuk süresi, uzun vadeli yan etkileri ve bağışıklık sisteminin yanıtı olarak sıralanıyor. Oluşan bağışıklık; antikor düzeylerinin, nötralize edici antikor miktarlarının ve hücresel bağışıklık gelişiminin ölçülmesiyle takip ediliyor.
Antikor ve nötralizan antikor
Bağışıklık sistemimiz antijenle (hastalık yapıcı etken) karşılaştığında antikor cevabı oluşuyor. Antikorlar, antijenlerle birleşerek onları etkisiz hale getirmesi beklenen spesifik protein molekülleri.
Bağışıklık sistemi tarafından virüse karşı özel olarak üretilen antikorlar virüse bağlanıyorlar ancak etkinliğini ortadan kaldırmıyorlar. Diğer bağışıklık sistemi hücreleri için bağlandıkları virüsü hedef haline getiriyorlar.
Nötralizan antikorlar ise virüsün özel bir proteinine bağlanarak, örneğin SARS-CoV-2’nin Spike proteini, virüsü etkisiz hale getiriyorlar.
Aşının etkinliği açısından hasta düzeyinde değil de bu mikro düzeyde yapılan bir inceleme de “etkili” olduğu bilinen antikorların sayılmasıyla yapılıyor. Aşılama sonrasında alınan örneklerde gözlenen antikor miktarı, aşının bağışıklık sistemini virüse karşı hazırlamakta başarısının ölçütü oluyor. Aşılama, bağışıklık sisteminin virüsle mücadele edecek antikorların üretilmesini sağlamışsa bu ilk düzeyde bir etkinlik göstergesi olarak değerlendiriliyor.
Daha uzun vadede elde edilecek bu sonuçlar için BioNTech/Pfizer ile Moderna iki yıllık bir takip süresi belirlemiş; bu süre AstraZeneca/Oxford Üniversitesi’nin çalışmasında bir yıl, Sputnik V için ise 6 ay olarak belirtilmiş.
CoronaVac aşısının yürütülen Faz 3 aşamasında katılımcıların Brezilya ve Şili’de 1 yıl, Endonezya’da 6 ay takip edileceği ifade edilirken, Türkiye’deki çalışmanın protokolünde bir takip süresi bulunmuyor. Belirlenen zaman aralığı içinde, yine çalışmalar arasında farklılık göstermekle birlikte; asemptomatik vaka oranları, hastaneye başvuru ve yatış oranları, ciddi/kritik vaka ve ölüm sayıları da takip edilecek.
Protokollerin Tahmini Bir Süresi ve Hedef Sayısı Vardır
Protokoller oluşturulurken araştırmacılar tarafından çalışma için tahmini tamamlanma tarihleri de belirleniyor. Bir çalışmanın birincil tamamlanma tarihi, klinik araştırmada belirlenen birincil önemdeki sonuca ulaşmak için son katılımcıya uygulama yapılan tarih. Çalışmanın genel olarak tamamlanma tarihi ise protokolde belirlenen tüm sonuçların elde edileceği verileri toplamak üzere yapılan son uygulamanın tarihi olarak belirtiliyor.
Aşı etkinliği ve yan etkilerinin belirlenmesi
Faz 3 çalışmasına katılan binlerce denek protokole uygun olarak aşı ve plasebo kollarına ayrılıyor. Yan etkiler tüm katılımcılar üzerinden tespit ediliyor. Aşının etkinlik oranının belirlenmesi için protokolde belirtilen asgari sayıdaki COVID-19 vakasına ulaşılması; yani çalışmaya katılan gönüllüler arasında belli sayıda kişinin hastalık tanısı alması gerekiyor. Hasta olanların aşı grubundaki ve plasebo grubundaki oranlarının karşılaştırılmasıyla aşının etkinliği hesaplanıyor.
Yine mevcut aşılara ait Faz 3 protokol bilgilerine göre; Nisan-Kasım 2020 tarihleri arasında başlayan çeşitli çalışmaların, takip sürelerindeki farklılıklar ve incelenen parametreler göz önüne alındığında Nisan 2021 - Mart 2023 tarihleri arasında tamamlanacağı görülüyor.
Son aylar içinde öncelikle şirketler ve bir kısmı da araştırmayı yürüten enstitüler tarafından duyurulan ara sonuçların bir bölümü ise birincil tamamlanma tarihinden de önce, henüz söz konusu analizle ilgili veri toplama işlemi devam ederken açıklanan sonuçları içeriyor.
Ara sonuçların açıklanabilmesi için gerekli asgari koşulların süreç içinde değişebildiği, örneğin ABD’de Pfizer ile FDA arasındaki görüşmelerle yeterli vaka sayılarının yeniden belirlendiği biliniyor. Ayrıca çalışmaların başlangıcında belirtilen protokollerde de güncellemeler yapılabiliyor.
Kullanımda Olan Aşıların Çalışmaları Ne Durumda?
Pfizer 9 Kasım 2020 tarihinde henüz 94 vaka ile yüzde 90’ın üzerindeki etkinlik sonucunu açıkladı, ardından çalışmanın ilk hedefine uygun olarak 170 vaka üzerinden belirlenen yüzde 94,6 etkinlik oranını paylaştı. Sonuçlar 10 Aralık 2020 tarihinde New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı.
Moderna ilk ara sonuçlarını Pfizer’dan bir hafta sonra 95 vaka üzerinden yüzde 94,5 olarak açıkladı. Kasım ayı sonunda ise 196 vaka üzerinden hesaplanan yüzde 94,1 etkinlik oranı açıklandı ve sonuçlar 30 Aralık 2020’de New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı.
Sputnik V aşısı için 14 Aralık 2020 tarihinde, çalışma protokolüne uygun olarak 78 vakaya ulaşıldığında yüzde 91,4 etkinlik açıklandı. Aşının etkinliğine dair ara sonuç ise daha önceki bir tarihte 20 vaka üzerinden yüzde 92 olarak açıklanmıştı. AstraZeneca/Oxford Üniversitesi’nin aşısı için etkinlik oranları 131 vaka üzerinden açıklandı ve sonuçlar Lancet dergisinde yayımlandı.
Sinovac tarafından üretilen CoronaVac aşısının Faz 3 çalışmalarında da farklı ülkelerden ara sonuçlar paylaşıldı.
Türkiye’deki çalışmada 29 vaka ile yüzde 91,25, Endonezya’da 25 vaka ile yüzde 65,3 etkinlik oranları açıklandı. Yetkililerin ifadelerine göre bu oranlar hedeflenen vaka sayısına ulaşılmadan belirlenen ara sonuçlardı. Türkiye’de söz konusu açıklamanın ardından Faz 3 çalışmasının yaklaşık 10 gün daha sürdüğü biliniyor. Ulaşılan vaka sayısı ve elde edilen güncel veriler ise kamuoyuyla paylaşılmadı.
CoronaVac aşısına dair en kapsamlı sonuçlar ise Brezilya’daki Faz 3 çalışmasından geldi. Çalışma protokolüne göre ara sonuç açıklamak için 61 vakayı, birincil etkinlik analizi için ise 151 vakayı hedefleyen Butantan Enstitüsü 220 vaka üzerinden ulaştığı sonuçları 8 Ocak 2021 tarihinde kamuoyuyla paylaştı. Henüz bilimsel bir dergide yayımlanmayan sonuçlara göre; aşının etkinlik oranı %77,96 olarak sunuldu.
Sinovac şirketi tarafından farklı ülkelerdeki sonuçları birlikte değerlendiren bir açıklama bugüne kadar yapılmadı. Bu gecikmede araştırma protokollerindeki farklılıklar etkili olabilir. BioNTech/Pfizer ve Moderna, farklı ülkelerde çok merkezli olarak yürüttükleri Faz 3 çalışmalarında aynı protokolü uyguladı. Bu durum verilerin daha hızlı analiz edilmesini ve sonuçların daha kolay yorumlanmasını sağlamış olabilir. CoronaVac aşısının Brezilya, Şili, Endonezya ve Türkiye’de yürütülen Faz 3 çalışmaları ise farklı protokollere sahip. Hedef gruplar dâhil olmak üzere protokoller arasındaki farklılıkları gözeten bir değerlendirme henüz kamuoyuyla paylaşılmadı.