Duxet 60 mg

aRMiNa · Kasım 14, 2013

DUXET 60 mg 28 kapsül Kullanmadan Önce

2. DUXET'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

DUXET yalnızca doktor tarafından reçete edilebilir.

DUXET'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer;

• Duloksetin veya DUXETin içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılık) varsa

• Halen monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) adı verilen diğer antidepresan ilaçlardan kullanmaktaysanız veya son 14 gün içinde kullandıysanız (Aşağıda "Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı" bölümüne bakınız)

• Karaciğer hastalığınız varsa

• Ciddi böbrek hastalığınız varsa

• Fluvoksamin, siprofloksasin ve enoksasin kullanıyorsanız

• Duloksetin içeren başka ilaçlar kullanıyorsanız

• Kontrol edilemeyen yüksek tansiyonunuz varsa

DUXET'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Aşağıdakiler DUXET'in size niçin uygun olmayabileceğini gösteren nedenlerdir. Eğer aşağıdakilerden herhangi bir tanesi sizde mevcutsa ilacı kullanmadan önce doktorunuz ile konuşunuz:

Eğer,

• Depresyon tedavisi için başka ilaçlar kullanıyorsanız

• Böbrek hastalığınız varsa

• Daha önce epileptik nöbet (sara nöbeti) geçirmişseniz

• Mani veya bipolar bozukluktan muzdarip iseniz veya geçmişte muzdarip olduysanız

• Belli glokom (gözdeki basıncın artması) türleri gibi göz problemleriniz varsa

• Kanama bozuklukları (çürük oluşma eğilimi) öykünüz varsa

• 18 yaşından küçükseniz

• Yüksek tansiyonunuz varsa

DUXET huzursuzluk hissi veya oturma veya ayakta durabilme güçlüğüne neden olabilir. Eğer size böyle birşey olursa doktorunuza bildirin.

Benzer etki mekanizmasına sahip diğer ilaçlarla (antidepresanlar) olduğu gibi, duloksetin tedavisi ile birlikte veya tedavi kesildikten kısa bir süre sonrasında intihar düşüncesi ve intihar etmeye yönelik davranışlar bildirilmiştir. Depresyon belirtileri; kendinize zarar verme veya intihar girişiminde bulunmayı içerebilir. Antidepresan etki tam olarak ortaya çıkıncaya kadar, depresyon belirtilerinin, tedavinin ilk birkaç haftası boyunca devam etmesi mümkündür. Depresyon, anksiyete ve diğer ciddi zihinsel hastalıklar intihar düşüncesi ve hareketinin en önemli nedenleri olduğundan, daha önce kendine zarar verme düşünceleri olan ve genç yetişkin hastalarda bu gibi belirtilerin görülme riski daha fazla olabilir.

Herhangi bir zamanda rahatsız edici düşünce veya eyleminiz olduysa veya olursa bunları hemen doktorunuza bildiriniz.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı: DUXET'in normal olarak çocuklar ve 18 yaş altı ergenlerde kullanılmaması gerekir. Bu tip ilaçlar 18 yaş altındaki hastalarda kullanıldığında intihar girişimi, intihar düşünceleri ve düşmanlık hissi (saldırganlık, karşı çıkma ve öfkenin ön planda olduğu) gibi yan etkilerin görülme riskinin arttığını bilmeniz gerekir. Buna rağmen doktorunuz, yararlı olacağı inancıyla, 18 yaş altındaki hastalara DUXET önerebilir. Eğer doktorunuz 18 yaş altındaki hastaya DUXET reçete etmişse ve siz bu konuyu tartışmak istiyorsanız lütfen doktorunuza geri dönünüz. 18 yaş altındaki hastalar DUXET kullanırken, yukarıda bahsedilen belirtilerden herhangi biri ortaya çıkar ve kötüleşirse doktorunuzu haberdar etmelisiniz. DUXET'in bu yaş grubundaki hastalardaki büyüme, olgunlaşma, bilişsel ve davranışsal gelişim üzerine uzun dönemdeki güvenlilik etkileri de henüz gösterilmemiştir.

Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

DUXET'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

DUXET aç veya tok karnına kullanılabilir. Her ne kadar DUXET, alkolün etkilerini kötüleştirmese de, DUXET ile tedavi olurken alkol alınması halinde dikkatli olunmalıdır.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

DUXET kullanırken hamile kalırsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bunu doktorunuza bildiriniz. DUXET'i ancak potansiyel yararları ve doğmamış çocuğunuz üzerinde oluşturduğu potansiyel riskleri doktorunuz ile tartıştıktan sonra kullanmalısınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirirken DUXET kullanılması önerilmemektedir. Araç ve makine kullanımı

DUXET kullanırken araç veya herhangi bir makine kullanmayınız.

DUXET'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

DUXET şeker içerir. Eğer doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı hassasiyetiniz olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Diğer ilaçlarla birlikte DUXET kullanıp kullanmayacağınıza doktorunuz karar vermelidir. Doktorunuz ile kontrol etmeden önce reçetesiz satılan ve bitkisel kökenli ilaçlar da dahil olmak üzere herhangi bir ilaç kullanmaya başlamayınız ve kullandığınız ilacı bırakmayınız.

DUXET'in ana maddesi olan duloksetin diğer ilaçların içinde de bulunabilir. Aynı anda bu gibi ilaçlarla kullanmayınız, doktorunuza haber veriniz.

Monoamin Oksidaz inhibitörleri (MAOİ).Halen monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) adı verilen diğer antidepresan ilaçlardan kullanmaktaysanız veya son 14 gün içinde kullandıysanız DUXET kullanmamalısınız. DUXET de dahil olmak üzere reçeteye tabi birçok ilaçla birlikte bir MAOİ kullanılması ciddi ve hatta hayati tehlike oluşturabilecek yan etkilere neden olabilir. DUXET kullanmadan en az 14 gün önce MAOİ ilaçların kullanımının kesilmesi gerekir. Aynı şekilde bir MAOİ kullanmadan 5 gün önce DUXET kullanmayı kesmeniz gerekir.

Uyku veren ilaçlar: Uyku veren ilaçlar kullanmaktaysanız bunu doktorunuza bildiriniz. Bunlar benzodiazepinler, güçlü ağrı kesiciler, antipsikotikler, fenobarbital, antihistaminikler de dahil olmak üzere doktorunuzun reçete etmiş olduğu ilaçları içerebilir.

Serotonin sendromu: Duloksetine benzer bir yolla etkili olan ilaçlardan herhangi birini kullanıyorsanız, bunu doktorunuza bildiriniz. Bu ilaçlara triptanlar, tramadol, triptofan, SSRl'lar (paroksetin ve fluoksetin gibi), trisiklikler (klomipramin, amitriptilin gibi), petidin, St.John's Wort (sarı kantaron) ve venlafaksin örnek verilebilir. Bu ilaçlar yan etki riskini artırırlar. Bu ilaçlardan herhangi birini DUXET ile birlikte alarak herhangi bir alışılmadık belirti yaşayacak olursanız, doktorunuza başvurunuz.

Oral antikoagülanlar. Eğer oral antikoagülanları (kanı sulandırıcı ilaçlar) kullanıyorsanız bunu doktorunuza bildiriniz. Bu tür ilaçlar kanama riskini artırabilir.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

aRMiNa · Kasım 14, 2013

Duxet 60mg Kapsül-KÜB

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUXET 60 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir kapsül 60 mg duloksetirfe eşdeğer miktarda enterik kaplı duloksetin hidroklorür pelletleri içerir.

Yardımcı madde(ler):

Kristal şeker………….17,22 mg

Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Opak yeşil gövde / Opak lacivert kapak No:l sert jelatin kapsüller içerisinde beyaz-kreme yakın pelletier.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar

DUXET, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)ik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)al nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrı (DPNA) ve genel anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety) bozukluğu (GAB) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç tedavisi

Majör depresif bozukluk (MDB)

DUXET yemeklerden bağımsız olarak, günde 60 mg dozda (günde bir kez 60 mg olarak) uygulanmalıdır. Günde 60 mg üzerindeki dozların ek bir yarar sağladığına dair bir bulgu mevcut değildir.

Diyabetik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)al nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrı (DPNA)

DUXET, öğünleri dikkate almaksızın günde bir kez 60 mg uygulanabilir.

Günde 120 mg dozun güvenli ve etkin olduğu gösterilmesine karşın, 60 mg’ın üzerindeki dozların ek yarar sağladığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır ve daha yüksek dozlar kesinlikle daha az tolere edilmektedir. Tolerabilitenin sorun olduğu hastalar için, daha düşük başlangıç dozu düşünülebilir. Diyabet, sıklıkla böbrek hastalığı ile komplike olduğu için, daha düşük başlangıç dozu olmalı ve böbrek bozukluğu olan hastalarda doz aşamalı olarak artırılmalıdır.

Genel anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety) bozukluğu (GAB)

Hastaların çoğu için, önerilen başlangıç dozu, öğünleri dikkate almaksızın günde bir kez uygulanan 60 mg DUXET’tir. Bazı hastalarda, bir hafta süreyle günde bir kez 30 mg başlangıç dozu uygulanarak hastanın ilacını günde bir kez 60 mg’a çıkarmadan önce ilaca uyum sağlanmasına olanak sağlanabilir. Ne var ki, doz günde bir kez 60 mg üzerine çıkarılmak istenirse, artış günde bir kez 30 mg ile yapılmalıdır. Günde 120 mg üzerindeki dozların güvenliliği yeterli bir biçimde değerlendirilmemiştir.

İdame tedavi

Majör depresif bozukluk

Majör depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)un akut atak(TÖ: kriz. Ör. iskemik kriz (atak) / İNG:attack)larında farmakolojik tedaviye genellikle en az birkaç ay ya da daha uzun bir süre boyunca devam edilmesi gerektiği düşünülmektedir. DUXET kullanan hastalarda tedavinin ne kadar sürdürülmesi gerektiği sorusunu yanıtlamak için yeterli veri bulunmamaktadır. Hastalar idame(TÖ: İdame, devam ettirme / İNG:maintaince) tedavisine duyulan gereksinimin ve bu tedavideki uygun dozun belirlenmesi için, düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir.

Diyabetik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)ik nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrı

Diyabetik nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrının ilerlemesi oldukça değişken ve tedavisi ampirik(TÖ: deneyime dayalı / İNG:empiric) olduğu için, DUXET’in etkinliği kişi bazında değerlendirilmelidir. 12 haftanın ötesinde etkinlik plasebo kontrollü çalışmalarda sistematik olarak araştırılmamıştır fakat bir yıllık açık etiketli güvenlik çalışması yapılmıştır.

Genel anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety) bozukluğu

Genel anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety) bozukluğu genellikle kronik(TÖ: Süregelen, uzun süren / İNG:chronic) bir patoloji olarak bilinir. DUXETMn 10 haftadan daha uzun sürelerde GAB için uzun süreli etkinliği kontrollü çalışmalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Uzun dönemler için DUXET kullanmayı seçen doktor ilacın hastada uzun süredeki yararını belli dönemlerde değerlendirmelidir.

Uygulama şekli:

DUXET oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) yol ile alınır.

DUXET bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen) kaplamayı etkileyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

DUXET son-dönem böbrek hastalığı bulunan (diyaliz gerektiren) veya ağır böbrek yetmezliği bulunan (tahmini kreatinin(TÖ: Böbrek fonksiyonlarını izlemek için kullanılan bir madde / İNG:creatinine (Cr)) klerensi < 30 mL/dakika) hastalarda kullanılmamalıdır, (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik özellikleri”).

DUXET karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik özellikleri” ve bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemler”).

Pediyatrik Popülasyon:

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı: Duloksetin ile pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) popülasyonda klinik çalışma yapılmamıştır. DUXET çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Dozajı yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant) kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri:

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRFlar veya SNRI’lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyon(TÖ: hastalıkla birlikte ortaya çıkan rahatsızlıklar / İNG:complication)lar gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarılan ve önlemleri"). Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant) bir kadını üçüncü trimester sırasında DUXET ile tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DUXET’i azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Emziren anneler:

En az 12 haftalık post-partum (loğusa) dönemde olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3,5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 pg/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde duloksetinin güvenliği bilinmediği için DUXET emziren kişilere önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Tedavinin kesilmesi:

DUXET ve diğer SSRI ve SNRI’lann kesilmesi ile ilişkili semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, Önlemler). Tedaviyi keserken, hastaların bu semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar açısından izlenmeleri gerekir. Mümkün olduğunca, aniden kesmek yerine, dozun tedricen azaltılması önerilmektedir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DUXET’ten monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DUXET’e geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DUXET tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir.

Ayrıca, DUXET tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar” ve bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Aşırı Duyarlılık: DUXET, duloksetine veya form(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)ülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Kontrol altında olmayan dar açılı glokom(TÖ: göz içi basıncının artması / İNG:glaucoma): Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı midriyazis(TÖ: göz bebeği genişlemesi / İNG:mydriasis) riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılı glokom(TÖ: göz içi basıncının artması / İNG:glaucoma) vakalarında kullanımı önerilmemektedir.

Kontrol edilemeyen yüksek arter(TÖ: arter (atardamar) / İNG:artery)iyal tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)lu hastalarda hipertansif kriz oluşturması riski nedeniyle kullanılmamalıdır.

Ciddi böbrek bozukluğu olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar;_

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edenlerce yakinen izlenmesi gereklidir._

Çocuk ve ergenlerde intihar eğilimi: Bir çocuk veya ergende DUXET veya başka bir antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) kullanmayı düşünen doktor bu risk (intihar eğilimi) ile klinik gereklilik arasındaki dengeyi gözetmelidir. Aileler ve bakıcılar, yakından gözlem ve tedaviyi yürüten hekimle yakın iletişim gerekliliği konusunda uyarılmalıdır. DUXET pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) hastalarda kullanmak üzere onaylanmamıştır.

Klinik kötüleme ve intihar riski: Majör depresif bozukluğu (MDB) bulunan hem yetişkin, hem de pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) hastalar antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) ilaç alıp, almadıklarından bağımsız olarak depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)larında kötüleme ve/veya intihar düşünce ve davranışlarının (intihar eğilimi) veya davranışlarında alışılmadık değişikliklerin ortaya çıkması ile karşı karşıya kalabilirler ve bu risk belirgin bir remisyon(TÖ: hastalığın tüm ya da bazı belirtilerinin kaybolması / İNG:remisyon) ortaya çıkıncaya dek devam edebilir. İntihar, depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression) ve bazı başka psikiyatrik hastalıklarda bilinen bir risk faktörüdür ve bu hastalıklar intiharın oluşmasında en güçlü tahmin unsurudur. Tedavinin ilk evrelerinde antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)ların belli bazı hastalarda depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)un kötüleşmesi ve intihar eğiliminin ortaya çıkmasında rolü olabileceği yönünde uzun süredir var olan bir kaygı mevcuttur.

Antidepresan ilaçlar (SSRI’lar ve diğerleri) ile yapılan kısa süreli plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri majör depresif bozukluğu (MDB) ve diğer psikiyatrik bozukluğu olan çocuk, ergen ve genç yetişkinlerde (18-24 yaş arası) bu ilaçların intihar düşünce ve davranışlarını artırdığı gösterilmiştir. 24 yaş sonrası yetişkinlerde antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)ların plasebo ile karşılaştırmalı kısa süreli çalışmalarda intihar riskini artırmadığı

gösterilmiş, 65 yaş ve üzeri yaşlılarda ise plasebo ile karşılaştırılan antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)larla intihar riskinde azalma görülmüştür.

Majör depresif bozukluk (MDB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) ve diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan çocuk ve ergenlerde yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların toplu analizinde kısa dönemli 24 çalışmada 4400 hastada incelenen 9 antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) ilaç (SSRTlar ve diğerleri) dahil edilmiştir. MDB ve diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan yetişkinlerde yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların toplu analizine toplam 295 kısa dönemli çalışmada (medyan süre 2 ay) 77000 hastada incelenen 11 antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) ilaç ilave edilmiştir. İlaçlar arasında intihar davranışı riski bakımından oldukça fazla değişkenlik bulunmuştur ancak tüm incelenen ilaçlarda genç hastalarda intihar davranışında artış eğilimi görülmüştür. Farklı endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)larda mutlak intihar davranışı riski bakımından fark vardır ve MDB ile yüksek insidans gözlenmiştir. Ancak (plaseboya karşı ilaç) risk farklılıkları tüm endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)larda yaş sınıfları boyunca stabildir. Bu risk farklılıkları (tedavi edilen 1000 hasta başına intihar davranışı gösteren olgu sayısında ilaç plasebo farklılıkları) Tablo 1 ‘de gösterilmiştir.

Tablo 1:

Yaş Aralığı

aRMiNa · Kasım 14, 2013

Tedavi edilen 1000 hasta başına intihar davranışı gösteren olgu sayısında ilaç-plasebo farklılıkları

Plaseboya göre artış
<18 yaş
14 ek olgu
18-24
5 ek olgu

Plaseboya göre azalma
25-64
1 daha az olgu
>65
6 daha az olgu

Pediyatrik çalışmaların hiçbiris(TÖ: Gözün renkli kısmı / İNG:iris)inde intihar ortaya çıkmamıştır. Yetişkin çalışmalarında intihar vardır ancak sayı intihar üzerinde ilacın etkisine ilişkin sonuca varılacak düzeyde olmamıştır. Uzun dönemli, yani birkaç aydan daha uzun süre kullanım ile intihar davranışının artıp artmadığı bilinmemektedir. Ancak, depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)lu yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü idame(TÖ: İdame, devam ettirme / İNG:maintaince) çalışmalarında antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) kullanımının depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression) nüksünü ertelediğine ilişkin çok fazla kanıt elde edilmiştir.

Herhangi bir endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication) nedeniyle antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)larla tedavi edilen tüm pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) hastalar klinik kötüleşme, intihar eğilimi ve davranışlardaki alışılmamış değişiklikler açısından özellikle de bir ilaç tedavisi uygulamasının ilk birkaç ayı boyunca veya doz değişiklikleri sırasında, ister artırma, ister azaltma olsun, yakından gözlenmelidir.

Majör depresif bozukluk ve yanı sıra diğer psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar nedeni ile antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)lar ile tedavi edilmekte olan yetişkin ve pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) hastalarda anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety), ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation), panik atak(TÖ: kriz. Ör. iskemik kriz (atak) / İNG:attack), uykusuzluk, iritabilite(TÖ: uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu, tepki gösterme yeteneği / İNG:irritability), saldırganlık, agresif(TÖ: saldırgan / İNG:aggressive)lik, impulsivité, akatizi(TÖ: yerinde duramama hali / İNG:acathisia) (psikomotor huzursuzluk), hipomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)(TÖ: dikkat artışı, hareketlilik, yorulmazlık ve tepkilerin artması ile belirgin ruh hastalığı / İNG:hypomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)a) ve mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani) semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ları bildirilmiştir. Her ne kadar bu semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ların ortaya çıkışı ve depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)un kötüleşmesi ve/veya intihara yönelik dürtülerin ortaya çıkışı arasında nedensel bir ilişki kurulmamışsa da, bu tür semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ların oluşmakta olan intihar eğiliminin öncü işaretlerini temsil edebileceği yolunda kaygılar mevcuttur.

Depresyonları sürekli olarak kötüye giden veya intihar eğiliminin veya depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)un kötülemesi veya özellikle de şiddetli, ani ortaya çıkışlı veya hastanın mevcut semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)larının bir parçası olmayan intihar eğilimi habercisi olabilecek semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ların ortaya çıktığı gözlenen hastalarda ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere, tedavi rejiminin değiştirilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Tedaviyi kesme kararı alınmışsa ilaç uygulaması, aniden kesmenin belli semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lara neden olabileceği unutulmadan, mümkün olduğunca hızla tedricen azaltılarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Majör dcpresif bozukluk ve yanı sıra psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan diğer endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar nedeni ile antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)lar ile tedavi edilmekte olan pediyatrik(TÖ: çocuklar için / İNG:pediatric, junior) hastaların aile ve bakıcıları hastaların ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation), iritabilite(TÖ: uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu, tepki gösterme yeteneği / İNG:irritability), davranışlarda alışılmadık değişiklikler ve yukarıda tanımlanan diğer semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ların ortaya çıkması ve yanı sıra intihar eğilimlerinin ortaya çıkmasının izlenmesi ve bu tür semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ları derhal sağlık görevlilerine bildirme gerekliliği konusunda uyarılmalıdırlar. Bu tür bir izlemenin aile ve bakıcılar tarafından günlük gözlemi içermesi gerekir. îyi hasta bakımı ile tutarlı olarak, DUXET reçeteleri aşırı doz riskini azaltmak için en düşük kapsül miktarında yazılmalıdır. Depresyon tedavisi gören yetişkinlerin aile ve bakıcıları da aynı şekilde uyarılmalıdır.

Hastaların bipolar bozukluk(TÖ: Bipolar bozukluk, (Ruhsal durumdaki zıt yönlü değişiklikler) / İNG:bipolar disorder) açısından taranması: Bir majör depresif epizod bipolar bozukluğun ilk ortaya çıkış şekli olabilir. Genel olarak (her ne kadar kontrollü çalışmalarla gösterilmemişse de) böyle bir epizodun yalnızca antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) ile tedavi edilmesinin bipolar bozukluk(TÖ: Bipolar bozukluk, (Ruhsal durumdaki zıt yönlü değişiklikler) / İNG:bipolar disorder) riski altındaki hastalarda bir karışık/mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)k epizodun ortaya çıkması olasılığını artırabileceğine inanılmaktadır. Yukarıda tanımlanan semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lardan herhangi birinin böyle bir dönüşümü temsil edip, etmediği bilinmemektedir. Bununla beraber, bir antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant) ile tedaviye başlamadan önce, depresif semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)ları bulunan hastalar bipolar bozukluk(TÖ: Bipolar bozukluk, (Ruhsal durumdaki zıt yönlü değişiklikler) / İNG:bipolar disorder) riski altında olup olmadıklarını belirlemek için yeterli şekilde taranmalıdır; böyle bir tarama intihar, bipolar bozukluk(TÖ: Bipolar bozukluk, (Ruhsal durumdaki zıt yönlü değişiklikler) / İNG:bipolar disorder) ve depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression) aile öyküsünü de içeren detaylı psikiyatrik öyküyü kapsamalıdır.

DUXET’in bipolar depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression) tedavisinde kullanmak için onaylanmamış olduğu dikkate alınmalıdır.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOVlerj: Bir monoamin oksidaz inhibitörüyle birlikte bir serotonin geri alım inhibitörü kullanan hastalarda hipertermi(TÖ: vücut ısısının 40°C ‘nin üstüne çıkması / İNG:hyperthermia), rijidite(TÖ: kasların sertleşmesi / İNG:rigidity), miyoklonus(TÖ: bir kas ya da kas grubunun ani ve kısa süreli kasılmalar / İNG:myoclonus), otonomik instabilite(TÖ: dayanıklılık / İNG:stability)(TÖ: dayanıksızlık, kararsızlık / İNG:instability)yle birlikte vital bulgularda hızlı iniş çıkışlar, aşırı ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation)dan başlayıp delirium ve komaya kadar uzanabilen mental(TÖ: zihinsel / İNG:mental) durum değişiklikleri dahil olmak üzere ciddi ve kimi zaman ölümle sonuçlanan reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)lar bildirilmiştir. Kısa süre önce serotonin geri alım inhibitörüyle gerçekleştirilen tedaviyi kesip bir MAOİ’ye başlayan hastalarda da bu tür reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)larla karşılaşılmıştır. Bazı vakalarda nöroleptik malign sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)una benzeyen bir klinik tablo görülmüştür. İnsanlarda ya da hayvanlarda, duloksetin ile MAOİ’lerin birlikte kullanımının etkileri araştırılmamıştır. Bu nedenle, duloksetinin hem serotonin hem de norepinefrin geri alimini inhibe eden bir ilaç olduğu dikkate alınarak, bir MAOİ ile birlikte kullanılması ya da MAOİ tedavisinin kesilmesini izleyen ilk 14 gün içerisinde kullanılması önerilmemektedir. Duloksetinin yarı ömrü göz önüne alındığında, MAOİ tedavisine geçmek için duloksetin tedavisinin bitiminden sonra en az 5 gün beklenmelidir.

Serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u: DUXET tedavisi dahil SSRI ve SNRl’lar ile tedavi sırasında özellikle serotonerjik (triptanlar dahil) ilaçlar ve serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar (MAOİ’ler dahil) ile eş zamanlı kullanım durumunda, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olan serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u ortaya çıkabilir. Serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)unda mental(TÖ: zihinsel / İNG:mental) durum değişiklikleri (örn.

ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation), halüsinasyon(TÖ: Varsanı, Hayal görme / İNG:hallucination), koma), otonom instabilité (örn. taşikardi(TÖ: kalp atımının hızlanması / İNG:tachycardia). değişken kan basıncı, hipertermi(TÖ: vücut ısısının 40°C ‘nin üstüne çıkması / İNG:hyperthermia)), nöromusküler sapmalar (örn. hiperrefleksi, inkoordinasyon(TÖ: Uyum, eşgüdüm / İNG:coordination)(TÖ: eş güdüm(koordinasyon(TÖ: Uyum, eşgüdüm / İNG:coordination)) bozulması / İNG:incoordination)) ve/veya gastrointestinal belirtiler (örn. bulantı, kusma, ishal) ortaya çıkabilir. DUXET’in MAOÎ’ler ile depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression)u tedavi amacıyla eş zamanlı kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar). DUXET’in bir 5-hidroksitriptamin reseptörü agonisti (triptan) ile eş zamanlı tedavide uygulanma klinik endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)u varsa, özellikle tedavi başlangıcında ve doz artışları sırasında hastaların dikkatlice gözlenmesi önerilir.

DUXET’in serotonin prekürsör(TÖ: öncül / İNG:precursor)leri (örn. triptofan) ile eş zamanlı kullanılması önerilmemektedir.

DUXET yardımcı madde olarak kristal şeker içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans(TÖ: ilacın etkisine dayanıksızlık, tahammülsüzlük / İNG:intolerance) problemi (örneğin glukoz-galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Önlemler:

Genel

Hepatotoksisite(TÖ: zehirli (toksik) olma durumu / İNG:toxicity): DUXET serum transaminaz düzeylerinin yükselme riskini artırır. Karaciğer transaminaz yükselmeleri duloksetin ile tedavi edilen hastaların %0.4’ünün (31/8454) tedaviyi bırakmasına neden olmuştur. Bu hastalarda, transaminaz yükselmelerinin tespitine dek geçen medyan süre yaklaşık iki ay olmuştur. MDB’da yapılan kontrollü çalışmalarda, alanin transaminazda (ALT) normalin üst sınırının >3 katına dek yükselmeler duloksetin ile tedavi edilen hastaların %0.9’unda (8/930) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.3’ünde (2/652) ortaya çıkmıştır. Tüm endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lardaki plasebo-kontrollü çalışmalardaki tüm hasta grubunda, ALT’de normalin üst sınırının >3 katma dek yükselmeler duloksetin ile tedavi edilen hastaların %1’inde (39/3732) görülürken, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.2’sinde (6/2568) görülmüştür.

Sabit dozla yapılan plasebo-kontrollü çalışmalarda. ALT ve AST’nin sırasıyla normalin üst sınırının >3 katı ve normalin üst sınırının >5 katma yükselmesinde bir doz-yanıt ilişkisi bulgusu saptanmıştır. Pazarlama sonrası raporlarında birlikte sarılık bulunan ya da bulunmayan karın ağrısı, hepatomegali ve transaminazların normalin üst sınırının 20 katından daha fazlasına çıkması ile karakterize hepatit(TÖ: Karaciğer iltihabı / İNG:hepatitis) olguları tanımlanmıştır ve bu durum, mikst veya hepatoselüler karaciğer hasarı paternini yansıtmaktadır. Transaminaz düzeylerinde minimal artış olan kolestatik sarılık(TÖ: safra kanallarından atılım bozukluğuna bağlı sarılık / İNG:cholestatic icterus) olguları da bildirilmiştir. Tıkanma bulgusu olmaksızın; serum transaminaz düzeylerinin birlikte yükselmesi genel olarak ağır karaciğer hasarının önemli bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Üç duloksetin hastasında transaminazlar ve bilirubin yükselmesi, ancak beraberinde obstrüktif bir süreç düşündüren alkalen fosfataz yükselmesi de göstermiştir; bu hastalarda ağır alkol kullanımı bulguları mevcut olup, bu durum bu anormalliklerin görülmesine katkıda bulunmuş olabilir.

Plasebo ile tedavi edilen iki hastada da yüksek bilirubin ile birlikte transaminazda artış görülmüştür.

Pazarlama sonrası raporlarında kronik(TÖ: Süregelen, uzun süren / İNG:chronic) karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda transaminaz. bilirubin veya alkalen fosfataz artışı bildirilmiştir. Duloksetine ve alkolün karaciğer hasarı yapmak üzere etkileşimde bulunabileceği veya duloksetinin önceden var olan karaciğer hastalığını ağırlaştırabileceği bilindiği için, normalde oldukça fazla alkol kullanan veya kronik(TÖ: Süregelen, uzun süren / İNG:chronic) karaciğer hastalığı lehine kanıt bulunan hastalara DUXET reçete edilmemelidir.

Ortostatik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) ve senkop(TÖ: bayılma / İNG:Syncope): Terapötik duloksetin dozlarında ortostatik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) ve senkop(TÖ: bayılma / İNG:Syncope) bildirilmiştir. Senkop ve ortostatik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) tedavinin ilk haftasında ortaya çıkma eğilimindedir fakat yine de özellikle doz artışlarından sonra her zaman ortaya çıkabilir. Kan basıncı düşüş riski ortostatik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension)u indükleyecek (antihipertansif(TÖ: Tansiyonu, kan basıncını düşüren / İNG:antihypertensive) ilaçlar gibi) eş zamanlı ilaçlar veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri alan hastalarda ve günde 60 mg üzerinde duloksetin alanlarda daha fazladır. Duloksetin tedavisi sırasında semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)atik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) ve/veya senkop(TÖ: bayılma / İNG:Syncope) yaşayan hastalarda ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Kan basıncı üzerindeki etki: Klinik çalışmalarda tüm endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)larda, plaseboya nazaran duloksetin tedavisi sistolik kan basıncında 2.1 mmHg ve diyastolik kan basıncında 2.3 mmHg’ye kadar ortalama artışlar ile ilişkili bulunmuştur. Sürekli (3 ardışık vizit) kan basıncı artışı sıklığı bakımından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Duloksetinin supraterapötik(TÖ: tedavi edici / İNG:therapeutic) dozlarda hızlı doz titrasyonu sonucunda kan basıncı üzerindeki etkileri dahil çeşitli parametreler üzerindeki etkilerinin araştırıldığı bir klinik farmakoloji çalışmasında günde iki kez 200 mg doza kadar sırt üstü durumda ölçülen kan basıncında artış gözlenmiştir. En yüksek 200 mg dozda, doz verildikten 12 saat sonrasına kadar, ortalama nabız hızında 5.0 -6.8 bpm (atım/dakika) ve ortalama kan basıncında 4.7 – 6.8 mmHg (sistolik) ve 4.5 – 7 mmHg (diyastolik) artış gözlenmiştir.

Kan basıncı tedavi başlatılmadan önce ve tedavi boyunca da periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar” ve bölüm 4.8 “İstenmeyen etkiler”, Vital bulgu değişiklikleri)

Mani/lı’ıpomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani) aktivasyon(TÖ: etkinleştirme, etkinleşme / İNG:activation)u: Majör depresif bozukluğu bulunan hastalarla gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani) ya da hipomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)(TÖ: dikkat artışı, hareketlilik, yorulmazlık ve tepkilerin artması ile belirgin ruh hastalığı / İNG:hypomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)a) aktivasyon(TÖ: etkinleştirme, etkinleşme / İNG:activation)u bildirilen hastaların oranı duloksetin gruplarında %0.1 (2/2327) ve plasebo gruplarında %0.1 (1/1460) olarak belirlenmiştir. DPNA ve GAB plasebo kontrollü çalışmalarda mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani) veya hipomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)(TÖ: dikkat artışı, hareketlilik, yorulmazlık ve tepkilerin artması ile belirgin ruh hastalığı / İNG:hypomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)a) aktivasyon(TÖ: etkinleştirme, etkinleşme / İNG:activation)u bildirilmemiştir. Majör depresif bozuklukta etkili olan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastaların küçük bir bölümünde mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)/hipomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)(TÖ: dikkat artışı, hareketlilik, yorulmazlık ve tepkilerin artması ile belirgin ruh hastalığı / İNG:hypomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)a) aktivasyon(TÖ: etkinleştirme, etkinleşme / İNG:activation)u bildirilmiştir. Bu ilaçlarda olduğu gibi, mani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani) öyküsü bulunan hastalarda duloksetin dikkatlice kullanılmalıdır.

Epileptik nöbetler. Epilepsisi olan hastalarda duloksetin sistemik(TÖ: genel, yaygın, tüm vücudu etkileyen / İNG:systemic) olarak değerlendirilmemiş ve bu gibi hastalar klinik çalışmalardan çıkartılmıştır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, nöbet/konvülziyon gelişen hasta sıklığı duloksetin grubunda %0.04 (3/8504) ve plasebo grubunda %0.02 (1/6123) olarak bulunmuştur. DUXET nöbet bozukluğu öyküsü bulunan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir.

Hiponatremi: Hiponatremi (bazıları serum sodyum düzeyinin 110 mmol/l’nin altına düşen) olguları bildirilmiş ve DUXET kesildikten sonra geriye döndüğü görülmüştür. Bazı olgular muhtemelen uygunsuz antidiüretik(TÖ: idrar söktürücü / İNG:diüretic) hormon salgılanması sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)una (SIADH) bağlıdır. Bu olayların çoğunluğu yaşlı veya diüretik(TÖ: idrar söktürücü / İNG:diüretic) alan veya başka türlü hacim azalması yaşamış hastalarda görülmektedir.

Kontrollü dar açılı glokom(TÖ: göz içi basıncının artması / İNG:glaucoma): Klinik çalışmalarda, duloksetinin midriyazis(TÖ: göz bebeği genişlemesi / İNG:mydriasis) riskini artırdığı bulunmuştur; bu nedenle kontrollü dar açılı glokom(TÖ: göz içi basıncının artması / İNG:glaucoma) vakalarında dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar”).

DUXET ile tedavinin kesilmesi: Duloksetin alan hastalarda tedavinin kesilmesine bağlı belirtiler sistematik olarak değerlendirilmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarında tedavinin ani ya da aşamalı kesilmesini takiben % 1 veya daha yüksek oranda veya plaseboya göre anlamlı derecede daha yüksek ortaya çıkan semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar: Sersemlik, bulantı, baş ağrısı, parestezi(TÖ: Uyuşma, / İNG:paresthesia), yorgunluk, kusma, iritabilite(TÖ: uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu, tepki gösterme yeteneği / İNG:irritability), kabus, uykusuzluk, ishal, anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety), hiperhidroz ve baş dönmesidir.

Diğer SSRTlar ve SNRFların (serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri) kullanıma girmesiyle birlikte, bu ilaçların kesilmesi, özellikle de aniden kesilmesi sonrasında, aşağıdakileri içeren spontan advers olay bildirimleri olmuştur: disforik mizaç, iritabilite(TÖ: uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu, tepki gösterme yeteneği / İNG:irritability), ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation), sersemlik(TÖ: Sersemlik, / İNG:dizziness), duyusal bozukluklar (örn. elektrik çarpması hissi gibi parestezi(TÖ: Uyuşma, / İNG:paresthesia)ler), anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety), konflizyon, baş ağrısı, letarji(TÖ: halsizlik / İNG:lethargy), emosyonel labilite(TÖ: duyguların değişkenliği, dalgalanması / İNG:emotional lability), uykusuzluk, hipomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)(TÖ: dikkat artışı, hareketlilik, yorulmazlık ve tepkilerin artması ile belirgin ruh hastalığı / İNG:hypomani(TÖ: taşkınlık nöbeti / İNG:mani)a), kulak çınlaması ve nöbetler. Her ne kadar bu olaylar genel olarak kendiliğinden geçse de, bazılarının şiddetli olduğu bildirilmiştir.

DUXET tedavisi kesilirken, hastalar bu semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar açısından izlenmelidir. Mümkün olan durumlarda aniden kesmek yerine, dozun tedricen azaltılması önerilmektedir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Eşlik eden hastalığı bulunan kişiler. Eşlik eden sistemik(TÖ: genel, yaygın, tüm vücudu etkileyen / İNG:systemic) hastalığı bulunan kişilerde duloksetin ile klinik deneyim sınırlıdır. Gastrik motilite değişikliklerinin, duloksetinin enterik kaplamasının stabilite(TÖ: dayanıklılık / İNG:stability)si üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Duloksetin asidik ortamda hızla naftole hidrolize olduğu için, midenin boşalmasını yavaşlatan hastalıklarda (örn. bazı diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)lilerde) duloksetin kullanımı sırasında dikkatli olunması önerilir.

Yakın geçmişte miyokard enfarktüsü ya da stabil olmayan kalp hastalığı öyküsü bulunan kişilerde duloksetin kullanımına ilişkin sistematik değerlendirme yapılmamıştır. Bu hastalıkları bulunan kişiler ürünün pazarlama öncesinde geçirildiği testlerde, klinik çalışmalardan genellikle çıkarılmıştır.

DPNA çalışmalarında gözlendiği üzere, duloksetin tedavisi diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)ik bazı hastalarda glisemik kontrolü kötüleştirmektedir. Diyabetik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)ik nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy) ile ilişkili nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrıyı tedavi için duloksetin tedavisinin araştırıldığı üç klinik çalışmada, diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)in ortalama süresi 12 yıl, ortalama çalışma başlangıcı açlık kan glukozu 176 mg/dl ve ortalama çalışma başlangıcı hemoglobin Alc (HbAlc) düzeyi %7.8 olmuştur. Bu çalışmalardaki 12 haftalık akut tedavi fazlarında, duloksetin plaseboya nazaran ortalama açlık kan glukoz düzeyinde küçük bir artış ile ilişkili bulunmuştur. 52 haftaya kadar uzayan bu çalışmaların uzatma fazlarında, ortalama glukoz duloksetin grubunda 12 mg/dl artmışken rutin bakım grubunda 1.5 mg/dl azalmıştır. Duloksetin grubunda HbAlc %0.5 ve rutin bakım grubunda %0.2 artmıştır.

Duloksetinin ve özellikle de metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarındaki yükselme son-dönem böbrek hastalığı (diyaliz gerektiren) bulunan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, DUXET son-dönem böbrek hastalığı bulunan veya ağır böbrek yetmezliği bulunan (kreatinin(TÖ: Böbrek fonksiyonlarını izlemek için kullanılan bir madde / İNG:creatinine (Cr)) klerensi <30 mL/dakika) hastalar için önerilmemektedir (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik Özellikler” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda belirgin şekilde artmış duloksetine maruz kalma görülmekte olup, DUXET bu hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik Özellikler” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Her ne kadar duloksetin alkolün neden olduğu mental(TÖ: zihinsel / İNG:mental) ve motor beceri bozukluklarını artırmamaktaysa da. aşırı alkol alımı ile eş zamanlı olarak duloksetin kullanımı ağır karaciğer hasarı ile birliktelik gösterebilir. Bu nedenle, DUXET aşırı alkol kullanımı olan hastalara reçete edilmemelidir.

MDB’li hastalar DUXET tedavisi ile 1 ila 4 hafta içinde iyileşmeler hissedebilecek olsalar da. tedaviyi önerilen şekilde sürdürmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Laboratuvar testleri

Önerilen özel bir laboratuvar testi bulunmamaktadır.

Çocuklarda kullanım

Pediyatrik hastalardaki etkinlik ve güvenilirlik belirlenmemiştir, kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ‘’Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, Uyarılar). Çocuk ve ergenlerde DUXET kullanımı düşünülüyorsa potansiyel risklerin klinik ihtiyaç ile dengelenmesi düşünülmelidir.

Yaşlı hastalarda kullanım

Pazarlama öncesi duloksetinin MDB için gerçekleştirilen klinik çalışmalara katılan 2418 hastanın %5.9’u (143) 65 yaş ya da üzerinde olan hastalardır. DPNA pazarlama öncesi çalışmalara katılan 1074 hastanın %33’ü (357) 65 yaş ve üzerindedir. GAB’nin pazarlama öncesi klinik çalışmalarında genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerinin tespiti için yeterli sayıda 65 yaş ve üzerinde yaşlı hastalar dahil edilmemiştir. MDB ve DPNA çalışmalarında yaşlı hastalar ile daha genç olanlar arasında genel etkinlik ya da güvenilirlik düzeyi açısından belirgin bir fark saptanamamış ve klinik deneyime göre, yaşlı ve genç hastalardaki yanıt oranları arasında farklılık belirlenememiştir. Ancak yine de bazı yaşlı kimselerin ilaca karşı daha duyarlı olabilecekleri unutulmamalıdır. Diğer antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)larda da görüldüğü gibi, duloksetin klinik olarak anlamlı hiponatremi(TÖ: kanda sodyum düzeyinin normalin altına düşmesi / İNG:hyponatremia) vakalarıyla ilişkili bulunmuştur.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların duloksetini etkileme potansiyeli

Hem CYP1A2 hem de CYP2D6 duloksetin metabolizmasından sorumludur.

CYP1A2 inhibitörleri: Duloksetin güçlü bir CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksamin ile birlikte kullanıldığında, erkek hastalarda (n=14) EAA yaklaşık olarak 6, Cmaks yaklaşık olarak 2.5 katma yükselmiş ve duloksetin yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3 katına çıkmıştır. CYP1A2 metabolizmasını inhibe eden diğer ilaçlar arasında simetidin ve kinolon ile siprofloksasin ve enoksasin gibi antimikrobiyal maddeler bulunmaktadır.

CYP2D6 inhibitörleri-. CYP2D6 duloksetinin metabolizmasından sorumlu enzimlerden biridir; duloksetinin CYP2D6 üzerinde güçlü inhibisyona yol açan ilaçlarla birlikte kullanılması beklendiği üzere konsantrasyonlarını artırır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

CYP1A2 ve CYP2D6 ikili inhibisyonu: Kötü CYP2D6 metabolize edici olan olgulara (n=14) günde iki kez 40 mg duloksetin ile güçlü bir CYP1A2 inhibitörünün eşzamanlı olarak uygulanması duloksetinin EAA ve CmakS değerinde 6 kat artışa neden olmuştur.

Benzodiazepin grubu ilaçlar ile çalışma

Lorazepam: Kararlı durum koşullarında duloksetinin (12 saatte bir 60 mg) ve lorazepamın (12 saatte bir 2 mg) birlikte uygulanması duloksetinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır.

Temazepam: Kararlı durum koşullarında duloksetinin (20 mg) ve temazepamın (30 mg) birlikte uygulanması duloksetinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır.

Duloksetinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

CYP1A2 tarafından metabolize edilen ilaçlar, in vitro(TÖ: Laboratuar ortamında / İNG:in vitro) ilaç etkileşim çalışmalarında, duloksetinin CYP1A2 aktivite(TÖ: etkinlik / İNG:activity)sini indüklemediği görülmüştür. Bu nedenle, enzim indüksiyonunu değerlendiren klinik çalışma gerçekleştirilmiş olmasa da, indüksiyon nedeniyle CYP1A2 substratlarının (örn. teofilin, kafein) metabolizmalarında bir artış beklenmez. In vitro çalışmalarda duloksetinin CYP1A2 izoform(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)u inhibitörü olduğu anlaşılmıştır ve iki klinik çalışmada duloksetin (günde iki kez 60 mg) ile eş zamanlı uygulandığında teofılindeki ortalama (%90 güven aralığı) artışın %7 (%l-%5) ve %29 (%13-%27) olduğu saptanmıştır.

CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar: Duloksetin CYP2D6 üzerinde orta düzeyde inhibisyona yol açar ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların EAA ve Cmaks değerlerini yükseltir. Bu nedenle duloksetinin aynı izoenzim tarafından yoğun ölçüde metabolize edilen ve dar bir terapötik(TÖ: tedavi edici / İNG:therapeutic) aralığa sahip olan ilaçlarla birlikte kullanımında çok dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlar. Duloksetin CYP2C9′un in vitro(TÖ: Laboratuar ortamında / İNG:in vitro) enzim aktivite(TÖ: etkinlik / İNG:activity)sini inhibe etmez. Bu nedenle, her ne kadar konuyla ilgili klinik çalışma yapılmamış olsa da duloksetinin CYP2C9 substratlarının metabolizmasını inhibe etmesi beklenmez.

aRMiNa · Kasım 14, 2013

CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçlar. In vitro çalışmaların sonuçlarına göre, duloksetin CYP3A aktivite(TÖ: etkinlik / İNG:activity)sini inhibe etmez ya da indüklemez. Bu nedenle, her ne kadar konuyla ilgili klinik çalışma yapılmamış olsa da, indüksiyon veya inhibisyon sonucuyla CYP3A substratlarının (örn. oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) kontraseptifler ve diğer steroidler) metabolizmasını artırması ya da azaltması beklenmez.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlar: in vitro(TÖ: Laboratuar ortamında / İNG:in vitro) çalışmaların sonucu, duloksetinin terapötik(TÖ: tedavi edici / İNG:therapeutic) konsantrasyonlarda CYP2C19 aktivite(TÖ: etkinlik / İNG:activity)sini inihibe etmediğini göstermektedir. Bu nedenle her ne kadar klinik çalışma yapılmamış olsa da CYP2C19 substratlarının metabolizmasının inhibisyonu beklenmemektedir.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar

Duloksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, proteinlere yüksek oranda bağlanan başka bir ilacı kullanan hastalara duloksetin verilmesi, bu ilacın serbest konsantrasyonlarını artırabilir ve advers etkilere yol açabilir.

Duloksetinin klinik olarak anlamlı etkileşime girebileceği diğer ilaçlar

Alkol: Duloksetin ve etanol birkaç saat arayla uygulanıp, her ikisinin pik konsantrasyonlarının çakışması sağlandığında, duloksetinin alkolün mental(TÖ: zihinsel / İNG:mental) ve motor beceriler üzerindeki olumsuz etkilerini artırmadığı bulunmuştur.

Duloksetin klinik çalışma veritabanında, duloksetin ile tedavi edilen üç hastada tıkanma bulgusu ile birlikte ALT ve total bilirubin yükselmeleri ile tespit edilen karaciğer hasarı görülmüştür. Önemli ölçüde eşlik eden etanol kullanımı vakaların her birinde mevcut olup, bu gözlenen anormalliklerin ortaya çıkışına katkıda bulunmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

SSS üzerinde etkili ilaçlar. Duloksetinin primer(TÖ: Birincil, ilk / İNG:primary) etkilerini SSS üzerinde gösterdiği dikkate alınırsa, bu sistem üzerinde etkili diğer ilaçlarla birlikte kullanımı ya da bu ilaçların yerine kullanılması sırasında dikkatli olunmalıdır; bu uyarı, benzer etki mekanizmasına sahip olan diğer ilaçlarla birlikte kullanım için de geçerlidir.

Serotonerjik ilaçlar. DUXET dahil SSRI ve SNRI ilaçlarının etki mekanizmaları temelinde ve serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u potansiyeli nedeniyle, DUXET triptanlar, linezolid (reversibl selektif(TÖ: seçici / İNG:selective) olmayan MAOİ olan bir antibiyotik), lityum, tramadol veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum, sarı kantaron) gibi serotoninerjik nörotransmitter sistemlerini etkileyebilecek diğer ilaçlar ile eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır. DUXET’in diğer SSRI’lar, SNRI’lar veya triptofan ile eş zamanlı kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Triptanlar. SSRI ve triptan kullanımı ile serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u geliştiğine ilişkin ender pazarlama sonrası raporlar vardır. DUXET’in bir triptan ile eş zamanlı uygulanmasını gerektiren klinik endikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication) varsa, özellikle tedaviye başlama zamanı ve doz artırımları zamanında hastanın dikkatli biçimde gözlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Gastrik asiditeyi etkileyen ilaçlarla etkileşim potansiyeli: DUXET’in enterik kaplaması, gastrointestinal pH değerinin 5.5’i aştığı bölgelere ulaşana kadar çözünmeye direnmesini sağlar.

Son derece asidik koşullarda, duloksetin enterik kaplama tarafından korunmadığında hidrolize olarak naftol oluşturabilir. Mide boşalması yavaş olan (örn. bazı diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus) hastaları) DUXET kullanan hastaların dikkatli olmaları önerilmektedir. Gastrointestinal pH değerini artıran ilaçlar, duloksetinin daha erken salıverilmesine neden olabilirler. Ancak, DUXET’in alüminyum ve magnezyum içeren antiasitlerle (51 mEq) ya da DUXET’in famotidin ile birlikte kullanımı, 40 mg’lık oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) dozdan sonra emilimin hızını ya da miktarını etkilememiştir. Proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımın duloksetinin emilimini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: (bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyon(TÖ: İlacın kullanıldığı durum / İNG:indication)lar” ve bölüm 4.4 "Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

5-Hidroksitriptamin reseptör agonisti (triptan): Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörü (SSRI), Selektif Serotonin/Norepinefrin Geri Alım İnhibitörü (SNRI) grubu ilaçların, migren baş ağrısı olanlarda, 5- Hidroksitriptamin reseptör agonisti (5-HTib/id) ile birlikte kullanımı serotonerjik sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)a neden olabilir.

4.6. Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant)lik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant)lik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Duloksetinin insanlarda doğum üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetüs(TÖ: cenin / İNG:fetus)ün maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant)lik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında duloksetinin embriyo/fetal(TÖ: cenine ait / İNG:fetal) ve postnatal gelişmede advers etkileri olduğu görülmüştür. Duloksetin organogenez dönemi sırasınca gebe sıçan ve tavşanlara uygulandığında, 45 mg/kg/güne varan teratojenite bulgusu gözlenmemiştir (sıçanlarda, önerilen azami insan dozunun 7 katı [MRHD. 60 mg/kg] ve m g/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı; tavşanlarda MRHD’nin 15 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 7 katı). Bununla beraber bu dozlarda fetal(TÖ: cenine ait / İNG:fetal) ağırlıklar azalmış olup, etki-gözlenmeyen doz 10 mg/kg/gün olarak bulunmuştur (sıçanlarda, MRHD’nin 2 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun ~1 katı; tavşanlarda MRHD’nin 3 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 2 katı).

Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant) kadınlar ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışma olmadığından, duloksetin ancak hasta üzerine olacak potansiyel yarar fetüs(TÖ: cenin / İNG:fetus) üzerine olacak potansiyel riski dengelerse

kullanılmalıdır.

DUXET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Nonteratojenik Etkiler: Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI’lar veya serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörlerine maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyon(TÖ: hastalıkla birlikte ortaya çıkan rahatsızlıklar / İNG:complication)lar gelişmiştir. Bu tür komplikasyon(TÖ: hastalıkla birlikte ortaya çıkan rahatsızlıklar / İNG:complication)lar hemen doğum sonrasında ortaya çıkabilir. Bildirilen klinik bulgular solunum sıkıntısı, siyanoz, apne, nöbetler, vücut ısısı oynamaları, besleme güçlükleri, kusma,

hipoglisemi(TÖ: kan şeker düzeyinde azalma / İNG:hypoglisemi), hipotoni(TÖ: kasların gerginliğini yitirmesi / İNG:hypotonia), hipertoni(TÖ: Kasların aşırı gerginliği / İNG:hypertonia), hiperrefleksi, tremor(TÖ: titreme / İNG:tremor)(TÖ: titreme / İNG:tremor(TÖ: titreme / İNG:tremor)), heyecanlılık, iritabilite(TÖ: uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu, tepki gösterme yeteneği / İNG:irritability) ve sürekli ağlamayı içermiştir. Bu özellikler ya SSRI’lar ve SNRI’lann doğrudan toksik(TÖ: Toksik, zehirli / İNG:toxic) etkileri veya da muhtemelen bir ilaç kesilmesi sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u ile uyumludur. Bazı vakalarda, klinik tablonun serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u ile uyumlu olduğu dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). Gebe(TÖ: hamile / İNG:pregnant) bir kadını üçüncü trimester sırasında DUXET ile tedavi

ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır (bkz.

bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Laktasyon dönemi

Duloksetin ve/veya metabolitleri: Duloksetin ve/veya metabolitlerinin insan sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir, ancak duloksetin tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Emziren annelerin durumlarını hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/gün’ün 7 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

Her türlü psikoaktif ilaç; yargılama becerisini, düşünme becerisini ve motor becerileri olumsuz etkileyebilir. Kontrollü çalışmalarda duloksetinin psikomotor perform(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)ansı, kognitif fonksiyon(TÖ: işlev / İNG:function)ları ya da belleği etkilemediği gösterilmiş olmasına karşın, sedasyona yol açma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle hastalar duloksetin tedavisi sırasında araç ve makine kullanımından (otomobil/araba kullanımı dahil) kaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tablo 2, depresyon(TÖ: ruhsal çöküntü (depresyon) / İNG:depression), genel anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety) bozukluğu ve diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)ik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)ik nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrıda spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (5075’i duloksetin ve 3164’ü plasebo kullanan 8239 toplam hastayı kapsamaktadır) gözlenen advers reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)ları vermektedir.

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en yaygın raporlanan advers reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)lar bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans(TÖ: Uykululuk hali / İNG:somnolence), yorgunluk, uykusuzluk, baş dönmesi ve kabızlıktır. Ancak, yaygın görülen advers reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)ların büyük çoğunluğu hafif ile orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülür ve çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Advers reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)lar

MEDRA Organ Sınıflandırması
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın

olmayan
Seyrek
Sıklık

bilinmiyor

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar
Larenjit

Bağışıklık

sistemi

bozuklukları
Aşırı duyarlılık

Anafılaktik

reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)

Endokrin

bozuklukları

Hipotiroidizm

Metabolizma ve

aRMiNa · Kasım 14, 2013

beslenme

bozuklukları

iştah

azalması
Hiperglisemi

(özellikle

diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)ik

hastalarda

rapor

edilmiştir)
Dehidrasyon

Hiponatremi
SIADH*
Psikiyatrik

bozulduklar
Uykusuzluk (%10.4)
Ajitasyon

Libido

azalması

Anksiyete

Anormal

orgazm

Anormal

rüyalar

Uyku
Bruksizm

Oryantasyon

bozukluğu

Apati
Mani

Halüsinasyon
İntihar
düşüncesi

İntihar

davranışı1

bozukluğu

Sinir sistemi bozukluğu
Baş ağrısı (%15.3) Somnolans (%10.9)

Baş dönmesi (%10.3)
Tremor

Parestezi

Disguzi

Letarji
Asabiyet

Dikkat

bozukluğu

Diskinezi

Düşük uyku

kalitesi
Miyoklonus

Konvülsiyon
Serotonin

sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u

Ekstrapirami

dal

semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar

Akatizi

Psikomotor

huzursuzluk

Göz

bozuklukları

Bulanık

görme
Midriyazis

aRMiNa · Kasım 14, 2013

Görme

bozukluğu
Glokom

Kulak ve iç kulak

bozuklukları

Kulak

çınlaması
Vertigo Kulak ağrısı
Kardiyak

bozukluklar

Palpitasyon
Taşikardi

Supraventrik üler aritmi(TÖ: kalp atım düzensizliği. / İNG:arrhythmia), başlıca atriyal fıbrilasyon
Vasküler

bozukluklar

Kızarma
Kan basıncında

artış

Periferal

soğukluk

Ortostatik

‘■y

hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) Senkop 3

Hipertansiyo

n

Hipertansif

kriz
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Esneme
Boğaz sıkılığı Epistakis
Gastrointestinal
bozukluklar

Bulantı

(%25.2)

Ağız kuruluğu (%13.8) Konstipasyon (%10.3)
Diyare

Kusma

Dispepsi

Flatulans
Gastroenterit

Geğirme

Gastrit

Stomatit(TÖ: ağız içinde iltihap / İNG:stomatitis)
Nefes kokusu Hematoknezi
Gastrointesti nal hemoraji(TÖ: kanama / İNG:hemorrhage)
Hepatobiliyer(TÖ: safra(yla ilgili) / İNG:biliary)

bozukluklar
Karaciğer

enzimlerinde

yükselme

(ALT, AST,

alkalen

fosfataz)

Hepatit3 Akut karaciğer hasarı

Sarılık

Karaciğer

yetmezliği
Deri ve deri altı doku

bozuklukları

Terlemede

artış

Döküntü

Gece

aRMiNa · Kasım 14, 2013

Urtiker Kontakt dermatit(TÖ: Dermatit (Bir tür deri hastalığı) / İNG:dermatitis) Soğuk terleme

Anjiyonöroti k ödem Stevens-Johnson

terlemesi
Işığa duyarlılık reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)ları Çürüme eğiliminde artış

sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları
Kas-iskelet

ağrısı

Kas

daralması Kas spazmı
Kas çekilmesi
Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar
1
İdrar tutukluğu D i süri

İdrar yapmada zorluk Noktüri Poliüri(TÖ: Aşırı miktarda idrar yapma / İNG:polyuria)

İdrar çıkışında azalma
Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Erektil

disfonksiyon(TÖ: işlev / İNG:function)(TÖ: işlev bozukluğu / İNG:dysfunction)
Ejakülasyon

bozukluğu

Ejakülasyon

gecikmesi

Cinsel

disfonksiyon(TÖ: işlev / İNG:function)(TÖ: işlev bozukluğu / İNG:dysfunction)

Jinekolojik

hemoraji(TÖ: kanama / İNG:hemorrhage)
Menopozal
semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)lar

Genel

bozukluklar ve uygulama bölgesi koşullar
1
Yorgunluk (%10.8)
Karın ağrısı

Soğuk

algınlığı
Anormal hissetme Soğuk hissetme Susama Halsizlik Sıcak hissetme Duruş bozukluğu

Göğüs ağrısı

Araştırmalar
Kilo kaybı
Kilo artışı Kreatin fosfokinaz artışı
Kan

kolesterol

artışı

* SIADH = uygun olmayan antidiüretik(TÖ: idrar söktürücü / İNG:diüretic) hormon sekresyon(TÖ: salgı / İNG:secretion)u sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u 1 Duloksetin tedavisi sırasında veya tedaviyi bıraktıktan hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranış vakaları rapor edilmiştir.

‘ Özellikle tedavinin başlatılması sırasında ortostatik hipotansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension)(TÖ: düşük tansiyon(TÖ: Tansiyon, kan basıncı / İNG:tension) / İNG:hypotension) ve senkop(TÖ: bayılma / İNG:Syncope) rapor edilmiştir.

3 Bakınız bölüm 4.4.

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi, genellikle yoksunluk sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)una yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi(TÖ: Uyuşma, / İNG:paresthesia) dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, ajitasyon(TÖ: huzursuzluk / İNG:agitation) veya anksiyete(TÖ: kaygı, endişe / İNG:anxiety), bulantı ve/veya kusma, tremor(TÖ: titreme / İNG:tremor)(TÖ: titreme / İNG:tremor(TÖ: titreme / İNG:tremor)), baş ağrısı, iritabilitc, diyare(TÖ: ishal / İNG:diarrhea), hiperhidroz ve vertigo(TÖ: Vertigo (denge bozukluğundan kaynaklanan baş dönmesi) / İNG:vertigo) çok sıklıkla rapor edilen reaksiyon(TÖ: Tepki , yanıt / İNG:reaction)lardır. Genel olarak, SSRFlar ve SNRI’lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye

özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabet(TÖ: şeker hastalığı (diyabet) / İNG:diabetes, diabetes mellitus)ik perifer(TÖ: Merkezden uzak / İNG:periphery)ik nöropati(TÖ: sinirlerde herhangi bir nedenle görülen bozukluklar- duyu kaybı / İNG:Neuropathy)k ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta %0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

insanlardaki deneyim

İnsanlarda duloksetin doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlı düzeydedir. Klinik çalışmalarda 3000 mg’a kadar tek başına veya diğer ilaçlarla kombine(TÖ: birleşik / İNG:combined) akut alım olguları bildirilmiştir ve hiç biris(TÖ: Gözün renkli kısmı / İNG:iris)inde ölüm olmamıştır. Ancak, pazarlama sonrası deneyimde, akut doz aşımları için, özellikle başka ilaç kullanımları ile birlikte olmak kaydıyla ölümcül olaylar bildirilmiştir; tek başına duloksetin ile de yaklaşık 1000 mg gibi düşük dozlarda ölüm bildirilmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (genellikle çoklu ilaç kullanımı ile) serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u, somnolans(TÖ: Uykululuk hali / İNG:somnolence), kusma ve epileptik nöbeti kapsar.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik(TÖ: Özgül / İNG:specific) bir antidotu bulunmamaktadır, fakat serotonin sendrom(TÖ: Sendrom (bulgu ve belirtiler) / İNG:syndrome)u görülürse spesifik(TÖ: Özgül / İNG:specific) tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Akut doz aşımında, herhangi bir ilacın doz aşımında uygulanan genel tedavi yaklaşımı benimsenmelidir.

Havayolu açık tutulmalı, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve kardiyak(TÖ: kalbe ait,kalple ilgili / İNG:cardiac) ritim ile vital bulgular izlenmelidir. Kusmaya zorlanma önerilmemektedir. İlacı kısa süre önce almış olan veya semptom(TÖ: belirti / İNG:symptom)atik hastalarda, havayolunun açık tutulması için yeterli önlem alındıktan sonra, gerekiyorsa geniş çaplı bir orogastrik tüple gastrik(TÖ: mideye ait, midede bulunan / İNG:gastric) lavaj uygulanabilir.

Duloksetinin gastrointestinal sistemdeki emilimini kısıtlı tutmak için aktif kömür yararlı olabilir. Aktif kömürün EAA ve Cmaks değerlerini ortalama üçte bir oranında azalttığı gösterilmiştir; ancak bazı kişilerde aktif kömür sınırlı düzeyde etki göstermiştir. İlacın hacim dağılımı yüksek olduğu için zorlu diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan değişimi transfüzyon(TÖ: transfüzyon (Tüm kan veya kan bileşenlerinin damardan verilmesi. / İNG:transfusion )un yararlı olma olasılığı düşüktür.

Doz aşımı tedavisinde, hastanın birden fazla ilaç kullanmış olabileceği unutulmamalıdır. Halen DUXET kullanan ya da kısa süre önce duloksetin kullanmış olan hastalarda, aşırı miktarda TCA alma olasılığına karşı özellikle dikkatli olunmalıdır. Bu tür vakalarda ana trisiklik ilacın ve/veya aktif metabolitinin klerensindeki azalma, klinik açıdan anlamlı sekellerle karşılaşma olasılığını artırır ve hastanın yakın tıbbi gözetim altında tutulması

aRMiNa · Kasım 14, 2013

gereken süreyi uzatır (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemler” ve bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik(TÖ: tedavi edici / İNG:therapeutic) grup: Diğer antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)lar ATC kodu: N06AX21

İnsanlarda duloksetinin ve antidepresan(TÖ: Depresyona/ruhsal çöküntüye karşı etkili / İNG:antidepressant)ların etki mekanizması tam olarak bilinmese de SSS’deki serotonerjik ve noradrenerjik aktivite(TÖ: etkinlik / İNG:activity)yi potansiyelize ederek etki gösterdiği düşünülmektedir. Preklinik çalışmalarda, duloksetinin nöronal serotonin ve norepinefrin geri alımı üzerinde güçlü inhibisyona yol açtığı ve dopamin geri alımında zayıf inhibisyon yaptığı görülmüştür. Duloksetin in vitro(TÖ: Laboratuar ortamında / İNG:in vitro) deneylerde dopaminerjik, adrenerjik, kolinerjik, histaminerjik, opioid, glutamat ya da GABA reseptörlere karşı önemli düzeyde afinite göstermemiştir. Duloksetin monoamin oksidaz (MAO) enzimini inhibe etmez. Duloksetin büyük oranda metabolize edilir, ancak dolaşımdaki başlıca metabolitlerin, duloksetinin farmakolojik etkilerine belirgin bir katkı sağladığı gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 3 günlük dozlamadan sonra ulaşılır. Duloksetin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Metabolizmadan sorumlu olan iki sitokrom P450 izoenzimi CYP2D6 ve CYP1 A2’dir.

Emilim:

Oral yolla uygulanan duloksetinin gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Emilim başlayana kadar ortalama 2 saatlik bir gecikme söz konusudur ve maksimum(TÖ: en yüksek / İNG:maximum) plazma konsantrasyonlarına (CmakS) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşılır. Yiyecekler duloksetinin Cmaks değerini etkilemese de, doruk konsantrasyona kadar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (EAA) yaklaşık %10 oranında azaltır. Sabah saatleriyle karşılaştırıldığında, akşam saatlerinde duloksetinin emiliminde 3 saatlik bir gecikme, görünürdeki klerensinde ise üçte bir oranında artış görülür.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 1640 L’dir. Duloksetin insanlarda başta albumin ve aı-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (> %90) bağlanır. Duloksetinin proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği duloksetinin plazma proteinlerine bağlanma düzeyini etkilemez.

Biyotransform(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)asvon:

I4C işaretli duloksetinin oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) uygulanmasını takiben yapılan çalışmalarda, duloksetinin insanlardaki biyotransform(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)asyonu ve dispozisyonu belirlenmiştir. Duloksetin, plazmadaki toplam radyoaktif işaretli materyalin yaklaşık %3’ünü oluşturur; bu oran, duloksetinin yoğun metabolizmaya uğrayarak çok sayıda metabolite dönüştüğünü gösterir. Duloksetinin başlıca biyotransform(TÖ: biçim, şekil / İNG:form)asyon yolları, konjugasyon ve tekrar oksidasyonu takiben naftil halkasının oksidasyonudur. In vitro deneylerde, hem CYP2D6 hem de CYP1A2, naftil halkasının oksidasyonunu katalizler. Plazmada bulunan metabolitler 4-hidroksi duloksetin glukuronat ve

5-hidroksi, 6-metoksi duloksetin sülfattır.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon(TÖ: vücuttan uzaklaştırılma / İNG:elimination) yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir (8-17 saat arası) ve farmakokinetik özellikleri, terapötik(TÖ: tedavi edici / İNG:therapeutic) aralıkta dozla orantılıdır. İdrarda, bazıları yalnızca minör atılım yollarıyla elimine edilen birçok ilave metabolit de tanımlanmıştır. İdrarda yalnızca eser miktarda (dozun <%l’i) değişikliğe uğramamış duloksetin bulunur. Duloksetin dozunun çoğu (%70) idrarda duloksetin metaboliti olarak bulunur; ilacın %20 kadarı dışkıyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Duloksetinin kadınlarda ve erkeklerdeki eliminasyon(TÖ: vücuttan uzaklaştırılma / İNG:elimination) yarı ömrü benzerdir. Cinsiyete göre doz ayarlaması yapmak gerekmez.

Yas:

Tek bir doz halinde 40 mg verilen 65 ile 77 yaşları arasındaki sağlıklı yaşlı kadınlar ile 32 ile 50 yaşları arasındaki sağlıklı orta yaşlı kadınlarda duloksetinin farmakokinetiği karşılaştırıldığında CmakS değerinde farklılık saptanmamış, ancak yaşlı kadınlardaki EAA değerinin biraz daha (yaklaşık %25) yüksek ve yarı ömrün 4 saat daha uzun olduğu belirlenmiştir. Popülasyon farmakokinetiğini değerlendiren çalışmalarda. 25-75 yaş aralığında, klerensin her yıl yaklaşık %1 oranında azaldığı görülmüştür, hasta değişkenliği açısından öngörülen faktör olarak yaş, sadece küçük bir yüzde olarak sorumludur. Hastanın yaşma göre doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Sigara içimi

Sigara içen kişilerde duloksetinin biyoyararlanımının (EAA) yaklaşık üçte bir oranında azaldığı görülmektedir. Sigara içen kişilerde doz ayarlaması önerilmemektedir.

Irk

Irkın etkilerini araştırmak için spesifik(TÖ: Özgül / İNG:specific) bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Son evre renal(TÖ: böbreğe ilişkin / İNG:renal) hastalığı bulunan kişilerde duloksetinin etkilerine ilişkin veriler kısıtlıdır. Aralıklı kronik(TÖ: Süregelen, uzun süren / İNG:chronic) hemodiyaliz(TÖ: kan diyalizi (kanın temizlenmesi işlemi) / İNG:hemodialysis) uygulanan ve son evre renal(TÖ: böbreğe ilişkin / İNG:renal) hastalığı bulunan kişilerde 60 mg’lık tek doz duloksetinden sonra saptanan Cmaks ve EAA değerleri, böbrek fonksiyon(TÖ: işlev / İNG:function)ları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında yaklaşık olarak % 100 oranda daha yüksek bulunmuştur. Ancak, her iki grupta da atılım yarı ömrünün benzer olduğu görülmüştür. Dolaşımdaki başlıca metabolitler olan büyük oranda idrarla atılan 4-hidroksi duloksetin glukuronid ve 5-hidroksi,

6-metoksi duloksetin sülfatın EAA değerleri yaklaşık 7-9 kez arttığı gözlenmiştir ve çoklu dozlarla birlikte EAA’da daha fazla artış olması beklenir. Bu nedenle, duloksetin son evre renal(TÖ: böbreğe ilişkin / İNG:renal) hastalığı olan (diyaliz gerektiren) veya ağır böbrek yetmezliği olanlarda (tahmini kreatinin(TÖ: Böbrek fonksiyonlarını izlemek için kullanılan bir madde / İNG:creatinine (Cr)) klerensi <30 mL/dak) önerilmez (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Popülasyon farmakokinetik analizleri hafif ila orta derecede renal(TÖ: böbreğe ilişkin / İNG:renal) disfonksiyon(TÖ: işlev / İNG:function)(TÖ: işlev bozukluğu / İNG:dysfunction)un (tahmini kreatinin(TÖ: Böbrek fonksiyonlarını izlemek için kullanılan bir madde / İNG:creatinine (Cr)) klerensi 30-80 mL/dak) duloksetinin görünür klerensinde anlamlı bir etkisi olmadığını ifade eder.

Klinik olarak karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, duloksetin metabolizması ve atılımı daha azdır. Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği bulunan 6 sirotik hastaya 20 mg’lık tek doz duloksetin verildikten sonra, ortalama plazma duloksetin klerensinin, yaş ve cinsiyeti benzer olan sağlıklı kişilerdeki değerin %15’i oranında olduğu ve ortalama maruz kalma miktarının (EAA) 5-kez arttığı bulunmuştur. Sirotik hastalardaki Cmaks değeri benzer bulunsa da, yarı ömür yaklaşık 3 katı daha uzundur (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Karaciğer yetmezliği olan hastalara duloksetin uygulanması önerilmemektedir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezlikli hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 haftalık post-partum (loğusa) dönemde olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3,5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 pg/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde duloksetinin güvenliği bilinmediği için DUXET, emziren kişilere önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik Etki:

Duloksetin 2 sene süreyle diyetle birlikte fare ve sıçanlara uygulanmıştır. 140/mg/kg/gün dozunda (önerilen azami insan dozunun 11 katı [MRHD (maksimum(TÖ: en yüksek / İNG:maximum) tavsiye edilen insan dozu), 60 mg/kg] ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 6 katı) duloksetin verilen dişi farelerde artmış hepatoselüler adenom ve karsinom görülme sıklığı saptanmıştır. Etki gözlenmeyen doz 50 mg/kg/gün olmuştur (MRHD’nin 4 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 2 katı). 100 mg/kg/güne varan dozlarda (MRHD’nin 8 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) duloksetin verilen erkek farelerde tümör görülme sıklığı artmamıştır.

Sıçanlarda, diyetle verilen dişilerde 27 mg/kg/güne varan (MRHD’nin 4 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 2 katı) ve erkeklerde 36 mg/kg/güne varan (MRHD’nin 6 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 3 katı) dozlarda duloksetin tümör görülme sıklıklarını artırmamıştır.

Mutajenik Etki:

İn-vitro bakteriyel revers mutasyon testinde (Ames testi) duloksetin mutajenik etkide bulunmamıştır ve farelerin kemik iliği hücreleriyle gerçekleştirilen in vivo(TÖ: canlı varlıkta, vücutta / İNG:in vivo) kromozomal bozukluk testinde klastojenik etkilere yol açmamıştır. Ayrıca, fare lenfoma hücrelerinde gerçekleştirilen in vitro(TÖ: Laboratuar ortamında / İNG:in vitro) ileri gen mutasyon ölçümlerinde ya da primer(TÖ: Birincil, ilk / İNG:primary) sıçan hepatositlerinde gerçekleştirilen planlanmamış DNA sentezi (UDS) ölçümünde duloksetinin genotoksik(TÖ: Toksik, zehirli / İNG:toxic) etkilere yol açmadığı belirlenmiş ve Çin hamsterine ait kemik iliğinde gerçekleştirilen in vivo(TÖ: canlı varlıkta, vücutta / İNG:in vivo) deneylerde kardeş kromatid değişimi başlatmamıştır.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/gün’ün 7 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral(TÖ: ağızdan, ağız yoluyla / İNG:oral) olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nötr Pellet Size 26

Hidroksi propil metil selüloz 603

Kristal şeker

Talk

HPMC-AS-LF Trietilsitrat Amonyum hidroksit

Opadry White 02A28361 (Hipromelloz, titanyum dioksit, talk)

Opak yeşil gövde-opak lacivert kapaklı kapsül (Indigo carmine blue, titanyum dioksit, sarı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC şeffaf – Al blister 28 kapsül içeren blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA VE SANAYİİ LTD. ŞTİ.

İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 34768 Ümraniye / İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00 Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

239/2

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

21

Foruma hoş geldin 👋, Ziyaretçi

Duxet 60 mg